“Modelling POLG mutations in mice unravels a critical role of POLγΒ in regulating phenotypic severity” è il titolo dello studio pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale «Nature Communications» dal team di ricercatori guidato da Carlo Viscomi, professore associato al Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e Principal investigator dell’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM).
Lo studio ha fatto luce su come mutazioni in un enzima fondamentale per la nostra salute, la DNA Polimerasi gamma (POLγ), possano causare gravi malattie mitocondriali. Questo enzima è responsabile della replicazione del DNA nei mitocondri, le “centrali energetiche” delle nostre cellule. Quando POLγ non funziona correttamente, il DNA mitocondriale diventa instabile, con conseguenze potenzialmente molto gravi per l’organismo.
Le malattie causate da mutazioni nel gene POLG sono molto eterogenee, e spesso difficili da diagnosticare a causa della complessità dei sintomi: la stessa mutazione può infatti provocare sintomi diversi in pazienti diversi. Inoltre non esistono cure, per cui i pazienti sono sottoposti solo a trattamenti per alleviare i sintomi.
Per cercare di capire meglio i meccanismi alla base di tale variabilità, i ricercatori hanno prodotto versioni mutate della proteina per analizzarne la struttura e la funzione, e hanno riprodotto le stesse mutazioni in modelli murini per osservare gli effetti sull’intero organismo.
Tutte le mutazioni analizzate riducono in modo significativo l’attività della POLγ. Utilizzando la microscopia crioelettronica, il team ha identificato differenze strutturali tra la proteina umana e quella murina, in particolare nella subunità accessoria chiamata POLγB. che ha la funzione di stabilizzare l’enzima. Queste differenze rendono l’enzima murino più resistente alle mutazioni rispetto a quella umana e spiegano perché nei topi le stesse mutazioni causano difetti meno gravi rispetto all’uomo. Nonostante questo, i modelli murini mantengono le caratteristiche essenziali delle malattie umane, quali instabilità del DNA mitocondriale e ridotta attività e stabilità dell’enzima.
“Questo studio è importante per due motivi. Da un lato, ci aiuta a capire meglio i meccanismi molecolari delle malattie dovute a mutazioni in POLG. Dall’altro, apre nuove prospettive per lo sviluppo di farmaci o terapie geniche in grado di correggere o compensare i difetti causati dalle mutazioni di POLG – sottolinea Carlo Viscomi -. Lo studio dimostra anche quanto siano utili i modelli animali per indagare i meccanismi alla base di queste malattie rare, pur tenendo conto delle differenze tra specie. Comprendere queste differenze è fondamentale per portare avanti la ricerca verso terapie sempre più efficaci e personalizzate.”
Carlo Viscomi ha avviato il proprio laboratorio indipendente nel 2024 ed è attualmente Professore Associato di Genetica presso il Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Padova e Principal Investigator all’Istituto Veneto di Medicina Molecolare (VIMM). Dopo il dottorato in Fisiologia all’Università degli Studi di Milano, ha maturato una solida esperienza nella ricerca mitocondriale in Italia e nel Regno Unito, ricoprendo incarichi presso l’Istituto Neurologico “C. Besta” e la MRC Mitochondrial Biology Unit di Cambridge.
La sua attività scientifica è focalizzata sullo studio delle malattie mitocondriali ereditarie, con l’obiettivo di comprenderne i meccanismi patogenetici e sviluppare strategie terapeutiche mirate.
Tra i principali contributi del professor Viscomi si annoverano la chiarificazione della patogenesi dell’encefalopatia etilmalonica, l’introduzione di nuove terapie sperimentali per tale patologia, la dimostrazione del ruolo terapeutico della biogenesi mitocondriale e lo sviluppo di approcci di terapia genica mediata da AAV per il trattamento di encefalomiopatie mitocondriali.
Autore di numerosi articoli peer-reviewed su riviste ad alto impatto come Nature Communications, Brain, Cell Metabolism e Molecular Therapy, il suo lavoro ha ottenuto un ampio riconoscimento nella comunità scientifica internazionale. Il gruppo da lui guidato continua a contribuire in modo significativo all’avanzamento delle conoscenze nel campo della bioenergetica mitocondriale e delle terapie molecolari per le malattie genetiche rare.